梁贵柏与《双药记》：下一个“青蒿素”在哪里？

liukang202421小时前吃瓜入口481

《双药记》，[美国]梁贵柏著，译林出版社2025年2月版。

青蒿素全组成

让我开端考虑独特的生命国际

奎宁与青蒿素这两种天然药物的发现从根本上改动了人类的健康，改动了国际的格式，也深深地改动了我。我是“文革”期间在上海长大的。

整个高中我一向都在刷题，考上复旦大学化学系也没有什么悬念。

为什么是化学系，而不是中文系或英美言语文学系呢？这也是改革开放初期的大潮流使然，由于只要学好了“数理化”，才干“走遍全国都不怕”。再加上咱们入高中那年正好赶上上海市重点中学理科班（没有文科班）的榜首次招生考试。初中结业的我刷了一些数理化习题之后，理科潜能被激活了，顺畅地考进了重点中学，后来还得过上海市高中数学比赛的三等奖。

在化学系读书的日子严重又愉快，但一开端招引我的并不是化学，而是藏书丰厚的复旦大学图书馆，由于我又有时刻阅览各式各样的大部头了。那时，我的爱好转向了外国文学：《红与黑》《简·爱》《约翰·克里斯多夫》《福尔摩斯探案集》《安娜·卡列尼娜》……我一本接一本地读国际名著，没有用完的精力要用来打球、跳舞、玩牌……留给化学的时刻实在不多。谁叫我骨子里仍是个“文学青年”呢？

但从“有机组成”课开端，悉数又都变了。

“这学期，我给你们讲现代有机组成化学。”正襟危坐的吴教授有板有眼地说。

“现代有机组成是从奎宁的全组成开端的，这是在1944年，由美国哈佛大学的两位教授伍德沃德和多林完结的。与之前的‘试错法’不同，他们事前规划了完好的组成道路，奎宁分子中20个碳原子的来龙去脉都是事前规划好的，一个都不差。”

吴教师彻底不看讲义，在黑板上熟练地画出了奎宁的三维立体结构，开端给咱们一步一步地解说现代有机组成化学的标志性事例：伍德沃德—多林奎宁全组成。

这一次，我被组成化学的精彩深深地招引住了。这一次，我从书包里拿出来的不是《莫泊桑小说集》，而是笔记本。我一笔一画认真地画下了奎宁的立体结构，专心肠跟着吴教师一同渐渐拆解伍德沃德和多林的世纪经典试验……

梁贵柏。

一连好几周，吴教师都在讲伍德沃德—多林奎宁全组成。他解说的是一种叫作“反组成剖析”的办法，这又是一个令我脑洞大开的科学办法，我在心里不停地暗暗叫绝。《反组成剖析讲义》立马代替了《契诃夫小说集》，成为我的课外读物，让我不能自拔。

从小学、中学到大学，咱们在讲堂上和从课本里学习的东西都是有规范答案的。高考刷题，咱们在教师们的重复催促下尽力做到与规范答案简直一字不差。这表现的是收敛性的（convergent）演绎思想：有A必有B，而有B则必有C，所以C是正确的答案。这是形式逻辑，是一种重要的思想办法，也是一项重要的基础训练。但这不是仅有的思想办法。关于探究性的科学研讨，还有一种相同重要，在许多场合乃至更为重要的思想办法，那便是发散性的（divergent）逆向思想：为了得到A，咱们能够有X、Y、Z等多种选项。它们之间能够有好坏之分，但必定不存在仅有的正确答案。

这便是组成化学的魅力，天空才是你的鸿沟。

从伍德沃德试验室结业的终究一名博士生，现任哈佛大学讲席教授斯图亚特·L.施莱伯（StuartL.Schreiber）在一次采访中说：“有机化学的内在美让当今许多学子兴奋不已，我以为这种美能够追溯到伍德沃德在说明有机化学艺术方面做出的奉献。”毫无疑问，从“有机组成”课开端，我也成了许多“受害者”中的一员，坚定地走上了化学这条“不归路”。

假如说奎宁全组成为我翻开了化学国际的大门，让我像“刘姥姥一进大观园”那样无比猎奇，并且开端实在喜爱上了有机化学，那么青蒿素全组成对我来说则是“刘姥姥二进大观园”，让我开端考虑独特的生命国际。

“有机组成”课进行到学期过半的时分，吴教师请来了我国科学院上海有机所的周维善研讨员给咱们讲了一堂课，内容是青蒿素的人工组成。

周维善是“523使命”的重要成员之一，也是榜首篇有关青蒿素的署名论文的通讯作者，对确认青蒿素的化学结构及其性质研讨都做出了重要奉献。从1978年开端，周维善领导的科研团队经过五年的艰苦尽力，总算在1983年1月6日完结了青蒿素的人工全组成，这代表着其时我国有机组成化学的最新进展。

周维善是浙江绍兴人，1949年结业于国立上海医学院药学系并留校任教。1952年他进入军科院化学系，师从闻名有机化学家黄鸣龙教授，并于1956年跟从黄鸣龙调任到上海有机所作业。

说起黄鸣龙，那但是我国化学界泰斗级的人物。在有机化学中，许多重要的化学反响都是以发明人的姓名命名的，在许多正式的“人名反响”中，以我国人的姓名命名的反响在适当长的时期内只要一个，那便是“黄鸣龙改进还原法”。相传，黄鸣龙当年在哈佛大学化学系做试验时，由于暂时有事要去一趟纽约，便托付同一试验室的黎巴嫩同学帮助照看反响。黄鸣龙走后，反响烧瓶的软木塞逐步松开了，同学只容许照看反响，并没有把软木塞从头塞紧。几天后，黄鸣龙回到试验室，发现反响烧瓶里的溶剂和水分全都挥发了，但反响的产率出奇地高。细心的黄鸣龙重复试验时发现，用高沸点溶剂在烧瓶敞口的状况下做反响，本来需求50个小时才干完结的反响现在只需3个小时，产率也从本来的40%进步到90%。这个新的反响办法在论文宣布后获得了广泛认可，敏捷成为遍及选用的规范办法，“黄鸣龙改进还原法”就此诞生了。

1972年3月，在南京举行的“523使命”作业会议上，屠呦呦报告了有关青蒿中性提取物有用按捺疟原虫的最新成果，并在1973年头拿到了提取物中有用成分的结晶体。接下来，有关这个结晶体的理化性质研讨、结构测定，根本都是在上海有机所周维善的试验室里完结的。

有关青蒿素人工组成的论文在《化学学报》上宣布之后没多久，通讯作者周维善就被吴教师请到了复旦大学化学系的讲堂上。

对我来说，周维善既不是“周教师”也不是“周教授”，而是“周家爸爸”，由于他就住在咱们家楼上，是看着我长大的老街坊。他的夫人姓谢，由于做过小学教师，咱们都叫她“谢教师”。到复旦大学住校之前，我简直每天都会在楼道里见到周维善配偶。从大人们攀谈的只言片语里，我很早就知道“周家爸爸”在做一个“军工项目”——如同跟越南战争有关，如同找到了医治疟疾的新药……后来我还不止一次听到过“青蒿素”这个生疏的称号。

那一天，我坐在教室榜首排，从周家爸爸投影的幻灯片上榜首次看到了青蒿素的化学结构。

周家爸爸用我十分了解的，带着显着绍兴口音的普通话告知咱们：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物。吴教师应该跟你们讲过萜类分子吧。倍半萜便是一种半萜，含有15个碳原子。青蒿素这15个碳原子中有7个是手性碳，也便是咱们讲的不对称碳原子。当然，青蒿素分子结构最为特其他当地，便是这个‘过氧桥’，并且固定在两个四级碳上，给全组成带来了不小的应战，由于没有现成的办法能够套用。”

我听得着迷。从那一天起，在我脑子里打转的，现已不再是化学结构和有机反响了，而是逾越了化学的一些东西——我进入了愈加多姿多彩的生命国际。

从葛洪的“青蒿一握”

到屠呦呦灵光一现

为什么青蒿里会有这么一个结构如此独特的化合物？为什么茅草等其他植物里都没有，唯一青蒿有？莫非说它真是为抑杀疟原虫而生的吗？……这些十分有意思的问题没有规范答案，就连想出一个能无懈可击的、能够证伪的假说都很难。比方，关于奎宁，有这样一种说法。南美洲的山公会去啃金鸡纳树的树皮、树叶和果实。得了疟疾的山公吃了金鸡纳树皮之后，死亡率就会下降，而金鸡纳树反过来又会由于山公啃食它的果实而扩展繁殖的规模。一来一往，一朝一夕，高效抗疟疾的奎宁就在不断的演化中生成了。尽管山公的确会感染疟疾，也的确会啃食金鸡纳树的果实，但南美洲的山公在长时刻的演化进程中并不面对来自疟原虫的演化压力。迄今为止的考古学研讨还没有在美洲大陆上发现陈旧疟疾留下的痕迹，由此揣度，疟原虫很或许是欧洲人在大航海时期才带过去的，所以，得了疟疾的山公啃食金鸡纳树皮这种说法就不能无懈可击了。这样一来，咱们还能够揣度，在没有疟原虫的环境中演化出来的奎宁应该是为了应对其他演化压力，是还有所用的。

那么，青蒿素呢？亚洲大陆上但是很早就有疟疾了，青蒿素是由于反抗疟原虫而演化出来的吗？很有或许。假如青蒿的繁殖有赖于某一（几）种食草类的动物，它们以青蒿为食，一同把青蒿的种子在活动规模内广为播撒；反过来，这一（几）种食草类动物又遭到疟疾的困扰，食用含有青蒿素的青蒿有助于进步它们的生计率。二者一同进化，构成一个闭环。只要在某一个时刻点上，某一个随机基因突变改动了某一个原有的萜类化合物，产生出一丁点抗疟疾的活性，永不停歇的变异与生计就会演化出近乎完美的抗疟疾的青蒿素。这如同讲得通。并且，在我国南边疟疾高发的“滇缅瘴疠区”，当地成长的青蒿中青蒿素的含量比较高，而北方成长的青蒿中青蒿素的含量就比较低。这也是为何一开端屠呦呦研讨小组挑选北方青蒿的成果很不安稳，反重复复，而云南药物研讨所稍后用南边青蒿的挑选成果就适当安稳。如此说来，如同青蒿素跟疟疾是直接相关的。实在国际中，这种状况出现的概率极低，因而只要青蒿撞上了这个大运，而其他植物则没有——至少到目前为止还没有被发现。

《本草我国》第二季（2019）剧照。

当然，这都仅仅一些能无懈可击的猜测，都有待科学家们去研讨，去发现，去证伪。

你或许会说：管这么多干吗？咱们不是找到了青蒿素吗？拿来医治疟疾就好。但是，你想过吗？下一个“青蒿素”在哪里？你不会以为咱们的中草药里只要一个“青蒿素”吧？咱们要搞清楚这个看似十分乖僻的化合物为什么会存在于青蒿中，搞清楚植物青蒿花费自己从外界吸收的宝贵能量去生成这么个化合物到底是派什么用途的……只要搞清楚了，咱们才有或许顺藤摸瓜，找到下一个有用的天然产品。它或许是一种高效的抗病毒药物，或许是一种叫作“红曲霉素”的天然降胆固醇药物。

从青蒿素的故事中，咱们不难得出结论，随机挑选各种植物的成功率很低，由于咱们既不知道挑选什么，也不知道应该怎样挑选，根本适当于在黑私自抛掷飞镖，打中方针是极小概率事情。尽管在美国成长的青蒿也含有青蒿素，但沃尔特·里德陆军研讨所为寻觅新式的抗疟疾药物在12年中挑选了多达25万种不同的化合物，依旧没有找到值得进一步盯梢的头绪。他们错过了青蒿，当然也就错过了青蒿素。在我国，咱们尽管有1500多年前葛洪写下的“青蒿一握”，但依旧挑选了上万种包含青蒿在内的传统药物，挑选的规模其实并没有由于医学典籍里记载了“青蒿一握”而缩小多少，证明青蒿的抗疟活性也花了九牛二虎之力，还有好几次简直坐失良机。假如不是斯特凡诺维奇的团队搞错了结构，依照以论文正式宣布时刻为准的国际惯例，发现青蒿素的荣誉花落谁家还真的不好说呢。试想一下，假如当年有一名美国药物学家也知道“青蒿一握”呢？

细心的读者或许会问：为什么在本来没有疟原虫的美洲大陆上成长的青蒿也含有少数的青蒿素？对此，我有一个能无懈可击的猜测：大约16500年前，人类的先人跨过冰封的白令海峡，踏上美洲大陆时，包含青蒿在内的许多动植物应该也都随之迁徙到了美洲大陆，而那些陈旧的青蒿应该现已含有青蒿素了。在没有疟原虫以及与青蒿相互依存的食草类动物的环境里，美洲青蒿中青蒿素的含量就会在演化的时刻尺度上渐渐下降。16500年在演化的时刻轴上不过时刻短一瞬，因而今日的美洲青蒿中残留一些青蒿素也是正常的。（金鸡纳树只存在于南美洲，状况不相同。）

从葛洪的“青蒿一握”开端，前史给了咱们华夏后代1500年的时刻窗口，以在青蒿上重复从金鸡纳树皮到奎宁的进程，但咱们迟迟没能向前跨出一步。咱们有的仅仅一本又一本厚重的典籍，一遍又一遍被书写下来的“青蒿一握”，直到1500年之后屠呦呦灵光一现，其间的“真理”才得以闪现……

想象一下，假如在唐朝，就有一位谨慎的医生认真地验证“青蒿一握”到底有没有用，并记载了成果；假如在宋朝，就有几位智者开端考虑“青蒿截疟”的缘由；假如在元朝，就有一帮药师测验改动“以水二升渍”的使用办法……前史会被改写吗？现代科学有或许起源于我国吗？从提炼奎宁开端的现代化学会被改写成从提炼青蒿素开端的现代化学吗？现代化工和药物化学的起点会从组成奎宁变为组成青蒿素吗？或许会。或许，压根不会有金鸡纳霜和奎宁的故事。

人类降服“榜首杀手”冠心病的里程碑之一

或许，这个国际上还应该有一个叫作“红曲霉素”的药物。

我国人食用和药用超越一千年的红曲含有一个比青蒿素更早知名的天然产品——洛伐他汀。你或许疑惑，我国的红曲里怎样会有一种外国的药物？（要不我怎样说它应该叫“红曲霉素”呢？）

假如你去查询红曲的成效和成分，你大约率会看到“活血化瘀”“洛伐他汀”这几个字。二者到底是什么关系呢？活血化瘀是中医药理论中的一个陈旧概念。跟其他中医药概念相同，严厉界说活血化瘀是很困难的。不管我怎么尽力，必定都会招来各式各样的质疑，所以我就不测验了。但它（只可意会不可言传）的大约意思，在我国文化环境中长大的人应该不会弄错。那么，洛伐他汀呢？它是有严厉界说的。它是我的老东家、美国闻名药企默沙东在20世纪70时代挑选了5000多个发酵液的样品后，从土曲霉的培养液中提取出来的一种天然产品，也是被同意上市的榜首款能明显下降血液中的游离胆固醇，医治冠心病的重磅大药。

读到这儿，你是不是会模糊觉得活血化瘀和洛伐他汀应该有点相关？你是不是还会想，假如当年也有一个相似“523使命”的全国性冠心病攻坚项目，洛伐他汀或许就叫“红曲霉素”或“红曲素”了？

和清热解毒相同，活血化瘀是中医药理论中一个适用规模十分广泛的概念，能够派生出许多种不同的解说，所以对药物发现的指导意义就下降了。从洛伐他汀的成效，咱们不难联想到活血化瘀。但反过来，在他汀类天然产品（对，这是一类天然产品，科学家们在这一类里现已发现了好几种药物）被发现之前，从活血化瘀这个概念动身，联想到红曲有或许下降胆固醇简直是不或许的。事实上，一千多年来没有文字记载标明有人想到过。首要，具有活血化瘀成效的中草药实在太多了，初筛和聚集都无从谈起；第二，活血化瘀能够有许多种不同的解说，凭什么单单以下降胆固醇为规范进行挑选？

《我不是药神》（2018）剧照。

那默沙东是怎么找到的呢？这就要感谢日本科学家远藤章了。

当年远藤章是这样提出问题的：什么样的生物（动物、植物和微生物）中最有或许含能下降胆固醇的化学物质？他想到的答案竟然是细菌。由于在自然界里，许多微生物的成长依靠胆固醇。对这类微生物来说，胆固醇的生物组成是它们的生命线，或许说是它们的软肋，而按捺胆固醇组成对它们来说则是丧命的。远藤章以为，自然界里很有或许现已进化出了别的一些微生物，它们在生计的竞赛中以按捺胆固醇组成为方针，用“化学兵器”去进犯那些依靠胆固醇的微生物，而这种“化学兵器”应该便是能按捺胆固醇组成的天然产品。

远藤章领导日本三共制药公司的团队用了两年多的时刻，细心挑选了6000多种不同的微生物。1973年，他们总算从桔青霉的培养液中找到了榜首个能按捺胆固醇组成的天然产品——美伐他汀。这是一个划时代的发现，是人类降服“榜首杀手”冠心病的里程碑之一，远藤章因而获得了2006年日本国际奖和2008年拉斯克临床医学奖。默沙东的科研团队依样画葫芦，在1978年找到了另一个简直与美伐他汀彻底相同的天然产品——洛伐他汀。后来，美伐他汀在试验中被发现使癌症的危险添加（谁说天然产品的副作用小！），开发间断，而默沙东的洛伐他汀安全有用，后发先至。人类前史上卖得最好的一类药物——医治冠心病的他汀类药物——就这样诞生了。

下一个“青蒿素”在哪里？

前史没有“或许”，韶光不会倒流。多少次，我只能悻悻地说：“咱们的老祖宗如同早就知道。”

奎宁与青蒿素这两个深入改动了国际的分子印刻在我的脑海里。我像是听到了呼唤，它引领着我一步一步走进独特的生命国际，去探究健康与疾病的奥妙。所以，我投身当年的出国大潮，决议去美国攻读化学博士，立志成为一名制药人。

我经过了托福考试，预备好了中英文成绩单，填了好几份恳求表格，写好了恳求书，剩余的便是推荐信了。

关于推荐人，我的首选本来应该是复旦大学化学系的教师，但出于某些原因，其时校园忽然规则教师不能给自己的学生写推荐信。尽管我信任有不少教师仍是会容许我的，由于他们大多支撑学生出国留学，但我觉得不应该尴尬教师们。别的，我有心要找一位名望更大的我国化学家，所以想到了住在楼上的周家爸爸。他刚刚完结了青蒿素的全组成，颇有国际知名度。他从小看着我长大，很喜爱我，还曾带着我到美琪大戏院去看舞剧《小刀会》，写推荐信应该便是一句话的事。

但我想错了。听完了我的恳求，周家爸爸想了想之后，问我为什么不找教师写。我说现在复旦有新规则，教师不能给自己的学生写推荐信，所以我就不尴尬他们了。周家爸爸仍是犹疑着摇了摇头说：“假如我给你写，就对不住你的教师了。”

我表明了解，笑着动身告辞，明显没有必要再给周家爸爸添麻烦。

组成青蒿素的化学家出于某些原因没有容许给我写推荐信，那么组成奎宁的化学家有没有或许呢？没过多久，我的时机就来了。

《本草我国》第二季（2019）剧照。

刚刚成为复旦大学化学系名誉教授的威廉·多林（对，便是那位在1944年和伍德沃德一同组成奎宁的多林）拜访我国，在复旦大学停留数日，做了精彩的讲演，然后别离与有机化学教研室的多个研讨小组进行了学术讨论。轮到咱们小组时，我的结业论文指导教师章道道教授组织我到台上去，用英语向多林教授介绍我的论文。

章教师选中我，并不是由于我的结业论文有多大的亮点，而是由于我的英语比较好。这就要感谢教我高中英语的张丽蕾教师了。张教师的英语课是我高中时最喜爱的课，没有之一。除了教咱们单词、造句、语法，张教师还在讲堂里介绍英美文学和好莱坞电影。有一次，在叙述现代美国年轻人的校园生活时，年近半百的张教师竟然在讲堂里跳起了迪斯科。在那个刚刚翻开国门的时代，时尚的张教师肯定是引领新潮流的。张教师早年结业于复旦大学英美文学系，说一口流利的美式英语，所以我学到的也是美式英语。后来张教师移民美国，在中学里做代课教师，“美语”水平之高，可见一斑。咱们都巴望了解外面的精彩国际，我也知道有必要熟练掌握英语这个“人生奋斗的兵器”。所以，在为学好数理化刷题的空地里，我尽力学习英语。在张教师的教训下，我高中结业时英语就达到了理科学生本科结业时的水平，根本能够研读英语化学教科书和参考书。刚入学，我就经过了复旦大学的英语水平考试，免修悉数大学英语课程。同学们上英语课时，我就到文科图书馆去读小说。

即便如此，用英语向多林教授介绍我的结业论文仍是让我备感压力，究竟这是我榜首次跟外国人直接攀谈，并且对方仍是哈佛大学的大牌教授。我精心预备了好几天，花了大约十分钟的时刻，在小会议室里用不很流利却中规中矩的美式英语简略地介绍了我的研讨作业。没想到一头银发的多林教授竟然听懂了！他站起来走到我的身边，伸手拍了拍我的膀子，用很慢的语速，亲热和蔼地笑着对我说：“年轻人，你的英语很好，尽管不是很流利，但我都听懂了，这很好。记住，言语是沟通的东西，意图是传达你的主意，流利是其次的。现在咱们来谈谈你的化学吧。”

他仍然用很慢的语速，一个接一个地问我问题。我的注意力高度集中，我先要听懂他的问题，然后找到适宜的英文单词和词组，尽量用完好的语句来答复。前后不过十多分钟时刻，但我感觉很折磨……

“终究一个问题：你喜爱化学吗？”他定睛看着我。

“很喜爱！”我一点都没犹疑。

“很好，好好干，你是有出路的。”他跟我握了握手，满足地笑着回到了自己的座位上。

大约半年之后的一天，一架巨大的波音747宽体客机从上海虹桥机场起飞，载着我飞向太平洋对岸的洛杉矶，我由此开端了探寻生命与健康奥妙的科学人生之旅。在我贴身的上衣口袋里，装着50美元现金和一封多林教授写的推荐信……

就这样，本来一个妥妥的“文学青年”被奎宁和青蒿素“耽搁”了几十年！

这便是为什么我要写《双药记》，并终究把它写成了一半科学、一半文学这样“不三不四”的风格。

《双药记》中记叙的前史都是有据可考的，比方，东晋咸和二年，葛洪途经广州，接见会面了刺史邓岳，随后在罗浮山炼丹修道；再比方，1532年，皮萨罗带领仅167人的西班牙舰队降服印加帝国；还有郑和病逝于七下西洋的途中等大大小小的前史事情，但具体的细节描绘都做了文学加工。关于其时还没有文字，结绳记事的印加基普守护人，我不或许找到他们讲故事的直接记载，只能发挥我有限的想象力了；即便在早就有文字的我国，我能够查验利玛窦与徐光启接见会面的时刻和地址，也无法知道他们对话的具体内容；更不用说，还有许多重要的前史记载，比方郑和七下西洋，都被人为地尽或许销毁了，就连他的下葬之处至今依旧是一个谜……

工业革命以来，尤其是二战之后的前史，文献和记载都是适当完好的，关于时刻、地址、人物，都能够找到比较具体的记载，我仅仅做了一些必要（有些也不见得那么必要）的文学润饰罢了。在每一章的终究，我都尽或许地供给了参考资料和相关文献，有爱好的读者能够进一步深度发掘。

我期望经过对疟疾、奎宁、青蒿素相关前史的回忆和解读，用我的文字给读者出现一种置身于前史的画面感，绝无成心假造前史细节去投合某个预设观念的主意。假如说我想经过奎宁和青蒿素这两种药物在前史上相互交织的故事来表达一个主意的话，那便是期望读者和我一道，开端考虑下一个“青蒿素”在哪里。

认真考虑这个问题的人越多，下一个“青蒿素”就来得越快，中华民族对人类健康的奉献就越大。

完结《双药记》也算是对一半科学、一半文学的自己有了一个告知。

本文选自《双药记》，为作者梁贵柏为该书所作的跋文部分，较原文有删省修正，已获得出版社授权刊发。

原文作者/梁贵柏

摘编/何也

修改/王铭博

校正/刘军

告发/反应